尊龙凯时在2024年10月，中山大学的靳津教授与东南大学的李异媛副研究员作为共同通讯作者，在《Cell Metabolism》（影响因子=277）期刊上在线发表了一项题为“应激通过亚精胺介导的I型干扰素下降触发腹泻型肠易激综合征”的研究论文。该研究首先通过对小鼠粪便的宏基因组测序分析发现，心理应激会导致黄嘌呤（Xan）的过度产生，进而直接影响肠道中鼠乳杆菌（Lmurinus）的丰度和代谢特征，而增殖的Lmurinus会大量生成亚精胺，直接诱发IBS-D的发生。此外，研究也表明肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）经过K63链多聚泛素化与多种模式识别受体诱导的IFN-I表达密切相关。

研究结果确认亚精胺有助于抑制浆细胞样树突状细胞（pDC）中TRAF3的K63链多聚泛素化，进而降低I型干扰素（IFN-α）的基础表达，而IFN-α的减少直接促进结肠平滑肌细胞的收缩，增加排便频率。这一研究为进一步了解应激诱导的IBS-D的病理机制提供了理论依据，并为潜在的药物靶点指明了方向。在此研究中，汉恒生物为作者们提供了AAV2/9-Sm22a-cre-ZsGreen和AAV2/9-Syn-cre-EGFP，成功构建了平滑肌细胞和结肠神经细胞特异性I型干扰素受体IFNAR敲除（IFNAR-KO）小鼠。

研究的主要发现包括CD4+ T细胞来源的Xan对应激性IBS-D症状的促进作用。数据表明应激使得CD4+ T细胞转化为“嘌呤合成工厂”，并与焦虑症状相关，血清中Xan浓度与IBS-D的严重程度呈正相关。通过血清代谢组学分析，发现同时存在IBS-D和焦虑症状的个体，其Xan水平显著高于健康个体。对不同应激模型的建立显示，心理应激不仅提升了血清中Xan浓度，还引发了类似IBS-D的结直肠内脏疼痛和粪便含水量增加的症状，通过直接注射Xan也可诱导类似表现。去除应激小鼠的CD4+ T细胞则有效降低内脏敏感性和Xan的过量产生，减轻应激带来的行为障碍，这些结果支持心理应激通过CD4+ T细胞源性Xan来诱发IBS-D样症状的理论。

此外，研究还发现，Xan会引起平滑肌细胞的收缩增强并抑制干扰素刺激基因（ISGs）的表达。使用Xan处理小鼠的肠道细胞，通过转录组分析发现，与肌肉收缩相关的基因在部分平滑肌细胞（SMCs）群体中显著上调，表明肠平滑肌收缩的失调与IBS-D的高内脏敏感性相关。在Xan处理组中，I型IFN相关通路和病毒应答通路的多条信号转导通路表现为下调，尤其在上皮细胞和SMCs的各个亚群中，显示出Xan处理导致ISGs的广泛降低。

著作还涉及亚精胺通过抑制pDC产生IFN-α影响结肠平滑肌细胞的收缩行为。研究建立了肠道神经元和SMC特异性的IFNAR-KO小鼠，发现SMC特异性IFNAR-KO小鼠表现出更高的内脏敏感性和收缩相关基因表达，而神经元KO小鼠则没有显著变化。此外，应激或Xan处理显著降低了IFN-I的水平，而通过IFN-α治疗可以有效抑制应激和Xan导致的高内脏敏感性。

研究最后指出，Xan通过作用于A2B腺苷受体诱发IBS-D样症状。Xan处理后发现AdorA2B的表达明显升高，而消耗CD4+ T细胞或抑制嘌呤合成则能抑制其提升。此外，经过A2B-/-小鼠的实验显示在Xan处理后表现出抗内脏高敏感性的能力，表明Xan通过A2B影响内脏敏感性。同时，研究者还发现IBS-D患者的肠道菌群失调现象，尤其是Lmurinus的异常增加。移除肠道细菌的抗生素未能引发内脏高敏感性，而处理的A2B-/-小鼠的粪便中Lmurinus的提升不足以引发相同的症状。

总结来说，这项研究揭示了IBS-D发生过程中神经、免疫、代谢与肠道菌群之间的复杂相互作用，为进一步理解IBS-D的发病机制奠定了基础。通过解析应激疾病的病理机制，尊龙凯时为IBS-D的治疗提供了新的分子靶点和精准研究的切入点。